Ubiquitine
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L'ubiquitination désigne la fixation spécifique et régulée d'ubiquitine sur une protéine. Ceci a pour conséquence la reconnaissance puis la destruction de la protéine marquée par le complexe protéolytique du protéasome.
Sommaire |
[] structure
L'ubiquitine comporte 76 acides aminés et a une masse moléculaire d'environ 8500. Sa structure est très bien conservée parmi les différentes espèces d'eucaryotes : l'ubiquitine humaine et celle d'une levure partagent 96 % de l'identité de leur séquence.
[] Mécanisme d'action
Il existe trois systèmes de protéolyse (destruction des protéines) :
- une destruction par des enzymes (protéases) digestives non spécifiques : trypsine, pepsine, chymotrypsine des protides alimentaires ;
- le système lysosomial, non spécifique, permettant la dégradation des protéines endogène (faisant partie de l'individu) par des protéases intra-cellulaires ;
- le système ubiquitine-protéasome, toujours intra-cellulaire, mais cette fois hautement spécifique par un système de marquage des protéines à détruire.
L'ubiquitine est une petite protéine présente dans toutes les cellules des eucaryotes. Sa fonction principale est de marquer d'autres protéines en vue de leur destruction, que l'on appelle la protéolyse. Plusieurs molécules d'ubiquitine s'attachent à la protéine condamnée (polyubiquitination), aidées de cela par trois enzymes, E1, E2 et E3, le tout se déplaçant ensuite vers un protéasome, une structure en forme de baril dont l'activité est régulée par l'ubiquitine, dans laquelle la protéolyse se déroule. L'ubiquitine est alors libérée de son substrat et peut être réutilisée.
E1 (enzyme d'activation de l'ubiquitine) serait unique. Il existerait près d'une centaine de types d'E2 (enzyme de conjuguaison d'ubiquitine) et plus de 1000 types d'E3 (ligase ubiquitine-protéine), cette dernière expliquant la spécificité de la réaction.
L'ubiquitine peut également marquer des protéines transmembranaires (par exemple, des récepteurs) pour les ôter de la membrane.
[] Historique
En 2004, Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose reçurent le Prix Nobel de chimie pour leurs travaux sur la dégradation des protéines contrôlée par l'ubiquitine.
[] Maladies impliquant l'ubiquitine
- Le syndrome de Liddle est une maladie rare décite pour la première fois en 1960 par Grant Liddle et caractérisée par une hypertension artérielle grave. La maladie est causée par une mutation d'un gène intervenant dans la synthèse d'un canal sodique empêchant la fixation de l'enzyme E3 spécifique et ainsi sa dégradation[1].
- La maladie de Parkinson pourrait étre également causée par l'accumulation de certaines substances secondaire à un déficit en certains enzymes E3[2].
- Certains cancers pourraient être provoqués par une dégradation excessive de protéines inhibitrices, ou par une accumulation d'autrers protides en raison de modification de l'enzyme E3.
- Le système ubiquitine-protéasome aurait également un rôle lors de certaines infections virales.
[] Inhibition du système ubiquitine-protéasome
Le bortezomib est l'une des première molécules dévelloppées dans ce but. Il a été utilisé expérimentalement dans le traitement du myélome multiple[3].
[] Notes et références
- ↑ (en)Regulation of stability and function of the epithelial Na+ channel (ENaC) by ubiquitination, O. Staub, I. Gautschi, T. Ishikawa, K. Breitschopf, A. Ciechanover, L. Schild, D. Rotin1, EMBO Journal (1997) 16, 6325–6336.
- ↑ (en)Ubiquitin, proteasome and parkin, Tanaka K, Suzuki T, Hattori N, Mizuno Y, Biochim Biophys Acta. 2004 Nov 29;1695(1-3):235-47.
- ↑ (en)A Phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma, Paul G. Richardson, Bart Barlogie, James Berenson, Seema Singhal, Sundar Jagannath, David Irwin, S. Vincent Rajkumar, Gordan Srkalovic, Melissa Alsina, Raymond Alexanian, David Siegel, Robert Z. Orlowski, David Kuter, Steven A. Limentani, Stephanie Lee, Teru Hideshima, Dixie-Lee Esseltine, Michael Kauffman, Julian Adams, David P. Schenkein, Kenneth C. Anderson, New Eng J Med, 2003:348:2609-2617
- (en)Protein degradation and human diseases: The ubiquitin connection, Eyal Reinstein, and Aaron Ciechanover, Ann Intern Med. 2006;145:676-684.
[] Liens externes
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